Biología celular, Ciencia, COVID-19, Medicina regenerativa

Los miniórganos revelan de qué modo el coronavirus hace estragos en el cuerpo

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Los investigadores están cultivando órganos en miniatura en el laboratorio para estudiar cómo el nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2, hace estragos en el cuerpo. Los estudios con estos organoides están revelando la versatilidad del virus para invadir órganos, desde los pulmones hasta el hígado, los riñones y el intestino. Con estos miniórganos también se está explorando qué medicamentos podrían servir para tratar a las personas.

Los médicos saben por los pacientes hospitalizados y las autopsias que el SARS-CoV-2 puede tener un efecto devastador en los órganos. Pero no está claro si algunos de estos daños son causados directamente por el virus o por complicaciones secundarias de la infección. Varios grupos están realizando estudios con organoides para averiguar por dónde viaja el virus en el cuerpo, qué células infecta y qué daños causa.

«La belleza de los organoides es que simulan la verdadera morfología de los tejidos», afirma Thomas Efferth, biólogo celular de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia.

Los virólogos suelen estudiar los virus mediante el empleo de líneas celulares o células animales cultivadas en una placa de Petri. Pero estas no resultan muy útiles en la infección por SARS-CoV-2, porque no imitan lo que sucede en el cuerpo, comentan los investigadores.

Los órganos demuestran mejor lo que hace el coronavirus en los tejidos humanos, explica Núria Montserrat, bióloga de células madre del Instituto de Bioingeniería de Cataluña en Barcelona. Pueden cultivarse para que incluyan múltiples tipos de células y adopten la forma del órgano original en semanas, apunta Montserrat. También son menos costosas que los modelos animales, y evitan las preocupaciones éticas que estos plantean.

Sin embargo, los estudios sobre los efectos del SARS-CoV-2 en organoides tienen limitaciones porque no reflejan la interferencia que se produce en el cuerpo entre los órganos, lo que significa que los hallazgos deberán ser validados en modelos animales y estudios clínicos, opina Bart Haagmans, virólogo del Centro Médico Erasmus, en Rotterdam.

En las vías aéreas

Una de las informaciones clave que brindan los organoides es la forma en que actúa el SARS-CoV-2 en las células del sistema respiratorio, desde las vías respiratorias superiores hasta los pulmones.

Kazuo Takayama, biólogo de células madre de la Universidad de Kioto, y sus colaboradores han desarrollado organoides bronquiales con cuatro tipos de células, a partir de células congeladas de la capa bronquial externa, o epitelio. Cuando su equipo infectó esos organoides con SARS-CoV-2, descubrió que el virus se dirigía principalmente a las células madre que reponen las células del epitelio, conocidas como células basales, pero no entraron fácilmente en las células exocrinas bronquiolares, o de Clara, que son protectoras. El equipo, que publicó su trabajo en bioRxiv, se propone estudiar ahora si el virus puede propagarse de las células basales a otras células. 

Desde las vías respiratorias superiores, el virus puede introducirse en los pulmones y causar insuficiencia respiratoria, una complicación grave de la COVID-19. Mediante el empleo de organoides de pulmón, Shuibing Chen, biólogo de células madre del Centro Médico Weill Cornell, en Nueva York, ha demostrado que algunas células mueren después de ser infectadas, y que el virus induce la producción de proteínas conocidas como quimiocinas y citocinas, que pueden desencadenar una respuesta inmunitaria exagerada. Numerosas personas con COVID-19 grave experimentan una reacción inmunitaria conocida como tormenta de citocinas que puede resultar mortal.

Pero Chen, que también publicó sus resultados en bioRxiv, explica que el motivo de la muerte de las células pulmonares en los pacientes sigue envuelto en el misterio: se desconoce si se debe al propio daño causado por el virus, a una destrucción autoinducida o a que son engullidas por ciertas células inmunitarias. «Sabemos que las células [pulmonares] mueren pero no sabemos cómo», explica Chen, cuyo enfoque para crear organoides fue diferente al de Takayama. En lugar de cultivarlos a partir de células adultas, utilizó células madre pluripotentes, que pueden convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Los organoides cultivados de esta manera ofrecen la posibilidad de incluir más tipos de células, aunque el resultado final es un tejido menos maduro, por lo que podría no representar el tejido adulto, comenta Chen, que actualmente está cultivando organoides pulmonares con células inmunitarias.

A través de la sangre

Desde los pulmones, el SARS-CoV-2 puede propagarse a otros órganos, pero los investigadores no sabían exactamente cómo lograba llegar hasta ellos hasta que Montserrat y sus colaboradores publicaron un estudio en Cell en mayo. En experimentos con organoides, también creados a partir de células madre pluripotentes, demostraron que el SARS-CoV-2 puede infectar el endotelio (las células que recubren los vasos sanguíneos), lo que le permite filtrarse en la sangre y circular por todo el cuerpo. Los informes de anatomopatológicos sobre los vasos sanguíneos de personas con COVID-19 también apoyan esta hipótesis, comenta Josef Penninger, ingeniero genético de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver y coautor principal del estudio.

Las investigaciones con organoides indican que, una vez en la sangre, el virus puede infectar directamente varios órganos, incluido el riñón, sostienen Penninger y Montserrat. Aunque el virus infectó a los organoides renales que cultivaron y algunas de sus células murieron, los investigadores no están seguros de que esta sea la causa directa de la disfunción renal observada en algunos pacientes.

Otro estudio con organoides de hígado descubrió que el virus puede infectar y destruir las células que contribuyen a la producción de bilis, conocidas como colangiocitos. Muchos investigadores pensaban que el daño hepático observado en personas con COVID-19 está causado por una respuesta inmunitaria hiperactiva o por los efectos secundarios de los medicamentos, apunta Bing Zhao, biólogo celular de la Universidad de Fudan en Shanghái, , que publicó sus resultados en Protein & Cell. Su trabajo «hace pensar que el virus ataca directamente el tejido hepático, lo que puede causar los daños en el órgano», explica Zhao.

El virus también puede replicarse en las células que recubren los intestinos delgado y grueso, conocidas como enterocitos, según un estudio de Science que utilizó organoides intestinales.

Aunque estos hallazgos resultan esclarecedores, el empleo de organoides para estudiar la interacción entre el virus y el hospedador se halla todavía en sus inicios, comenta Haagmans, que desarrolló los organoides intestinales. «Es demasiado pronto para saber hasta qué punto son relevantes», opina. Se necesitan sistemas de organoides más complejos para entender mejor cómo interactúa el virus con el sistema inmunitario y causa daño en el organismo, afirman los investigadores.

«Estamos bastante seguros ahora de que el virus que causa la COVID-19 puede infectar otros tejidos más allá de los pulmones y contribuir notablemente a la enfermedad», explica Penninger. Pero los daños más graves, como los que afectan a los riñones y el corazón, probablemente se deban a una combinación de la infección vírica y una respuesta inmunitaria exagerada, opina.

Banco de pruebas de fármacos

Los científicos están explorando también si los organoides pueden utilizarse para modelizar la respuesta del organismo a los fármacos. La esperanza es que sirvan para comprobar la eficacia de posibles tratamientos contra la COVID-19 (algunos de los cuales ya se han empleado de forma precipitada en ensayos clínicos) sin necesidad de realizar pruebas exhaustivas en modelos celulares y animales.

«Debido a la urgencia de tiempo, numerosos ensayos clínicos fueron diseñados en base al conocimiento que se tenía de otros coronavirus y se emprendieron sin una evaluación cuidadosa previa en modelos», apunta Chen. «Como resultado, muchos de ellos han fallado».

Chen examinó unos 1200 medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos indicados para otras enfermedades y descubrió que el oncofármaco imatinib suprimía el SARS-CoV-2 en organoides pulmonares. Desde entonces se han iniciado varios ensayos clínicos en humanos para estudiar este tratamiento en la COVID-19.

Otros grupos también están examinando el efecto de fármacos ya existentes contra el coronavirus mediante organoides, con cierto éxito 2,8. «Solo sabremos al final de este proceso el valor predictivo de estos sistemas para conocer la eficacia de los medicamentos», dice Haagmans. «Se trata de un proceso a largo plazo.»

Smriti Mallapaty / Nature News

Artículo traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Research Group.

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